繼銅死亡后,又一全新的細胞死亡被發現......

發表時間:2023-03-29 11:19

細胞死亡是維持生物發育和內部環境穩態的重要生理過程,其失調與包括癌癥在內的多種疾病存在因果關系。

靶向細胞死亡相關通路殺死癌細胞是癌癥治療的一大方向。目前,已經有十多種程序性細胞死亡方式被發現和界定,這些都將為癌癥治療提供可能的新策略。

近期,有研究團隊發現和鑒定了一種全新的細胞死亡類型——雙硫死亡(Disulfidptosis),為癌治療開辟了新的可能性。

什么是雙硫死亡?

研究發現,葡萄糖匱乏誘導的SLC7A11高表達癌細胞死亡不屬于任何一種已知的細胞死亡類型。這種新的細胞死亡類型既不能被一般用于抑制細胞死亡的藥物抑制,也不能通過敲除鐵死亡/細胞凋亡關鍵基因來阻止。

進一步研究發現,SLC7A11高表達一定程度上恢復了葡萄糖饑餓導致的ATP降低,表明SLC7A11促進葡萄糖饑餓誘導的細胞死亡不是由于ATP耗竭引起的。但二硫化物抑制劑可以抑制葡萄糖饑餓條件下SLC7A11導致的細胞死亡,從而證實這是一種由二硫化物積累導致的全新細胞死亡方式。因其與二硫化物異常積累有關,研究團隊將其命名為雙硫死亡。即,雙硫死亡是由細胞內過量胱氨酸積累引起的二硫化物應激(disulfide stress)導致的快速死亡方式。這種死亡通常在葡萄糖饑餓的條件下發生。

雙硫死亡關鍵觸發機制

為了探究雙硫死亡的具體觸發機制,研究者們提出假設:葡萄糖饑餓時, SLC7A11高表達的細胞中NADPH耗竭和二硫化物應激會誘導某些蛋白上半胱氨酸的巰基之間形成分子間和/或分子內二硫鍵,進而破壞相應蛋白的活性和功能,造成細胞死亡。

接下來,該研究量化了葡萄糖饑餓后二硫鍵的變化情況。二硫蛋白組學【即檢測二硫鍵變化的蛋白質】實驗結果表明,在SLC7A11高表達的UMRC6腎癌細胞中,葡萄糖匱乏時二硫鍵增加最顯著的蛋白主要集中在肌動蛋白細胞骨架(actin cytoskeleton)和細胞粘附相關的生物過程或途徑。

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(DOI: 10.1038/s41556-023-01091-2)

接下來研究者們進一步檢測雙硫死亡過程中肌動蛋白細胞骨架的動態變化,熒光染色顯示葡萄糖匱乏會引起顯著的肌動蛋白絲聚集和細胞收縮且與細胞膜分離,這提示了肌動蛋白絲在雙硫死亡中可能具有重要作用。

以上的結果表明,雙硫死亡與肌動蛋白細胞骨架有關?!炯拥鞍准毎羌苁且环N對維持細胞形狀和存活至關重要的細胞結構,由肌動蛋白絲組成,為細胞提供機械支持?!?/span>

由于二硫化物大量積累,肌動蛋白細胞骨架的蛋白分子間異常產生了大量二硫鍵,這種二硫鍵交聯造成了肌動蛋白細胞骨架的紊亂:構成細胞骨架的肌動蛋白絲聚集,細胞骨架收縮、坍塌,最終造成細胞死亡。

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(DOI: 10.1038/s41556-023-01091-2)

有趣的是,CRISPR篩選和功能研究顯示,位于雙硫死亡所需基因(即該基因的敲除會抑制雙硫死亡)列表第四位的NCKAP1【編碼Nck相關蛋白1】,與促進肌動蛋白聚合和片狀偽足(lamellipodia)形成有關,其敲除確實明顯減緩了雙硫死亡。

進一步研究表明,NCKAP1缺失并不影響SLC7A11和SLC3A2蛋白水平、胱氨酸攝入或NADP+/NADPH比率(即NADPH消耗),但會減弱葡萄糖耗竭誘導的二硫鍵形成、肌動蛋白骨架收縮以及與細胞質膜的脫離。

而過表達Rac1激活NCKAP1與其他亞基組成WAVE調節復合物(WRC),會促進細胞片狀偽足形成和雙硫死亡。

這些數據表明,葡萄糖饑餓條件下,SLC7A11高表達細胞中Rac1-WRC介導的片狀偽足形成促進了雙硫死亡,這可能是因為片狀偽足中的肌動蛋白網絡分支為二硫化物應激提供了關鍵靶點。

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(DOI: 10.1038/s41556-023-01091-2)

研究還發現,葡萄糖轉運蛋白GLUT1抑制劑BAY-876和GLUT1/3抑制劑KL-11743能夠有效抑制細胞的葡萄糖攝入,進而在SLC7A11高表達癌細胞中造成NADPH消耗、肌動蛋白細胞骨架交聯和雙硫死亡。

綜上,該研究發現了一種全新的細胞死亡機制,在葡萄糖匱乏的SLC7A11高表達UMRC6細胞中,大量積累的二硫鍵導致肌動蛋白細胞骨架蛋白之間的異常二硫鍵交聯和細胞骨架收縮,干擾其組織并最終導致肌動蛋白網絡崩潰和細胞死亡。

這些發現表明靶向二硫鍵作為一種癌癥治療方法值得進一步研究。

參考文獻:

[1]Cystine transporter regulation of pentose phosphate pathway dependency and disulfide stress exposes a targetable metabolic vulnerability in cancer,DOI: 10.1038/s41556-020-0496-x

[2]Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis ,DOI: 10.1038/s41556-023-01091-2

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